(一)乳腺癌危险因素1.年龄年龄的增长是乳腺癌发病的重要危险因素,不同年龄乳腺癌的发生率不同。乳腺癌的好发年龄在40~74岁之间。我国乳腺癌患病的平均年龄为45~55岁。但一般认为,40岁以上年龄段的妇女乳腺癌发病风险较大,需要定期进行乳腺检查,做到早期诊断、早期治疗。2.遗传因素 乳腺癌的发病是遗传和环境致癌因素相互的结果。乳腺癌人群中,家族性乳腺癌占20~25%,具有明确遗传基因的遗传性乳腺癌占5~10%。乳腺癌的易感基因多位于常染色体,可以通过显性遗传的方式,从父系或母系传递给后代。BRCA1 和BRCA2是目前公认的乳腺癌遗传易感基因,其中BRCA1突变累计乳腺癌发病率高达65~85%,BRCA2突变累计乳腺癌发病率高达40~65%。3.生殖因素女性月经初潮早(<12岁)、绝经晚(>50岁)是公认的乳腺癌发病危险因素。资料显示,初潮年龄每推迟1年,乳腺癌发病风险降低5%; 而绝经年龄每推迟1年,乳腺癌发病风险将增加2.7%。这可能与经期长,女性暴露于内源性激素中的时间越长有关。一般认为,第一次足月妊娠可导致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟使其具有更强的抗基因突变能力。流行病学调查发现,未生育或者第一次足月生育年龄大于30岁,乳腺癌发病的风险明显增高。人工流产可能会增加乳腺癌的危险性。哺乳是乳腺癌的重要保护因素,哺乳次数越多,时间越长,乳腺癌发病的危险性越小。4. 激素水平性激素是重要的致肿瘤激素,在乳腺癌形成过程中它可以影响细胞生长和增殖。研究显示,性激素水平高者罹患乳腺癌的风险可增加1/5到1/3。这些性激素包括雌性激素(雌二酮、雌酮),雄性激素(雄烯二酮、脱氢表雄酮(DHEAS)以及睾酮)。这是由于过高的雌激素水平对女性乳腺组织的持续刺激作用而导致的。外源性激素的暴露,包括口服避孕药和激素替代治疗,在一定程度上增加乳腺癌发病风险。但目前性激素水平和乳腺癌之间的关联机制还不完全明晰,尚需要进行更多的研究。5.乳腺良性疾病病史乳腺癌可通过不同的路径发生发展,但一般认为是按照“正常导管上皮--普通型导管上皮增生--不典型增生--原位癌--浸润癌”的模式发生发展。从组织学上良性乳腺病变可分为非增生性病变(乳腺炎、导管扩张等)、单纯增生性病变和不典型增生。非增生性病变不增加乳腺癌的危险性,单纯增生性病变增加1.5~2.0倍发病风险,而不典型增生则是公认的癌前病变,尤其是小叶和导管的不典型增生,可使乳腺癌的危险性增加4. 0~5.0 倍。6.生活方式众多研究显示,高脂肪、高热量,低纤维素食品摄入后极易导致饮食营养的不平衡, 引起人体内分泌代谢的改变,增加乳腺癌的发生风险。膳食合理搭配、均衡营养,增加食用新鲜瓜果蔬菜、胡萝卜素、鱼、豆类制品,可减少乳腺癌发病风险。肥胖、体重增加是乳腺癌患病的重要危险因素。研究显示,体质指数 (BMI-Index)每升高5个单位,患乳腺癌的风险就会增加12%。反之,保持适当的身体锻炼,控制或者减少体重可有效降低乳腺癌的患病风险。吸烟可能是乳腺癌发病的危险因素,其发病机制仍不十分清楚。少量饮酒(偶尔饮酒)不影响乳腺癌的危险性,中度饮酒(每日少量)轻微增加危险性,但大量饮酒增加危险性。因此,目前仍然提倡妇女戒烟、戒酒,尽量避免被动吸烟。研究显示,心理社会因素与人体神经、免疫、内分泌系统有关,可直接或间接影响癌症的发生和发展。因此积极参加社交活动,保持良好心态,避免和减少精神紧张因素,是预防乳腺癌的重要内容。(二)乳腺癌风险的评估乳腺癌发病风险评估可以筛选出高危人群,进行有针对性的筛查监控,另外对特定高危患者进行干预性治疗,有可能降低乳腺癌发病率。在乳腺癌危险因素研究的基础上,不少研究机构研发有关乳腺癌发病风险的评估模型,这些模型包括Gail、Claus、Tyrer-Cuzick、BRACPRO、BOADICEA等。其中Gail模型在临床中应用最广泛。Gail模型由美国NCI生物统计部的Gail等提出,是基于美国乳腺癌调查组的乳腺癌监测计划(Breast Cancer Detection Demonstration Project, BCDDP) 中超过28万例患者资料的分析论证,目前是美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌防治策略采用。该模型由7个评估因子组成,因子内容包括:乳腺癌病史、年龄、初潮年龄、初产年龄、家族史、乳腺活检情况、种族。Gail模型可评估个人5年内及终生的乳腺癌发病风险,认为5年内发病风险≥1.67%则为高风险。其评估模型可在以下网址作评估(http://www.cancer.gov/bcrisktool/Default.aspx)。乳腺癌是多个基因及环境因素共同参与结果,结合流行病学危险因素及遗传生物因素的乳腺癌发病风险模型,将是未来的发展方向。本文系连臻强医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
乳腺癌易感遗传基因BRCA1/2是直接与遗传性乳腺癌相关的基因。正常的BRCA1/2参与遗传物质DNA损伤修复,维持细胞稳态和正常生长,从而抑制恶性肿瘤发生。若BRCA1/2基因发生了有害突变,则易诱导癌症产生,而有害突变常常遗传给下一代,拥有该基因突变的人群患乳腺癌和卵巢癌及其他一些类型癌症的几率大大增加,且呈家族聚集性,发病年龄较轻,易累及双侧乳房。乳腺癌发病风险卵巢癌发病风险欧美一般人群12%61BRCA1突变携带者46~65%18~39%BRCA2突变携带者45~55%11~22% 广东省妇幼保健院乳腺科开展的乳腺癌易感基因检测技术,利用第二代基因检测技术就BRCA1、BRCA2国际公认的乳腺癌易感基因,进行全外显子基因测序检测基因突变的情况。临床医生根据基因检测结果以及个体的临床信息,进行乳腺癌发病风险的评估。检测时只需抽取被检测者5毫升外周血,该技术适用于家庭中有成员患乳腺癌、双侧乳腺癌患者、发病年龄小于50岁乳腺癌、有血缘关系的亲属中有BRCA1/BRCA2基因突变的携带者等乳腺癌高危人群。 根据评估结果,广东省妇幼保健院乳腺病防治中心将进行跟进随访,对于BRCA阳性等高风险人群,给予相应的生活方式干预、早期筛查方案及药物进行预防,从而达到对乳腺癌早防早治的目的。(需要进行乳腺癌易感基因检测的妇女请到广东省妇幼保健院乳腺科咨询,我们将严格保护你的隐私)附录:遗传性乳腺癌基因检测标准(中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)) (1)有血缘关系的亲属中有BRCA1/BRCA2基因突变的携带者。 (2)符合以下1个或多个条件的乳腺癌患者: ①病年龄小于等于45岁; ②发病年龄小于等于50岁并且有1个具有血缘关系的近亲也为发病年龄小于等于50岁的乳腺癌患者和(或)任何年龄的卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者; ③患2个原发性乳腺癌,并且首次发病年龄小于等于50岁; ④发病年龄不限,同时2个或以上具有血缘关系的近亲患有乳腺癌和(或)卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌; ⑤具有血缘关系的男性近亲患有乳腺癌; ⑥合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的既往史。(3)卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。 (4)男性乳腺癌患者。 (5)具有以下家族史一般人群: ①有血缘关系的一级或二级亲属中符合以上任何条件; ②具有血缘关系的三级亲属中有2个或2个以上乳腺癌患者(至少有1个发病年龄小于等于50岁)和(或)卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者。
广东省妇幼保健院乳腺科副主任医师连臻强指出,尽管随着社会发展,妇女保健意识也进一步增强,但现实生活中,还是有很多女性对乳腺癌并不了解,对乳腺癌的认识存有误区,使得不少人经常的错过乳腺癌的最佳的诊治时间。看看下面的误区,你是否也中招了? 真相1:乳腺癌并非不治之症 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其发病率逐年上升。全球每年乳腺癌的新发病例超过120万,超过40万女性死于乳腺癌,其发病率居女性恶性肿瘤首位。在过去十年中,我国的乳腺癌发病率以每年3%的速度增长,近年来发病率呈迅速升高且患者的年龄有年轻化趋势。 “由于受不少影视作品或身边的道听途说的影响,现实生活中不少人仍将恶性肿瘤视为‘不治之症’,甚至于谈癌色变。”连臻强说,实际上,随着医学科学的发展,新的药物及新的治疗方式的出现,目前不少恶性肿瘤已经获得治愈的机会。近年来,乳腺癌的发病率不断上升,但乳腺癌的死亡率却有所下降,恰恰证明乳腺癌并非不治之症。当然不同阶段的恶性肿瘤获得治愈的机会不一,但早期的乳腺癌其临床治愈率可达90%以上,关键在于早发现、早治疗。 据连臻强介绍,乳腺癌的自然病程以无症状的临床前期最长,约占全病程的2/3,使乳腺癌的早期发现具备了客观的条件。目前资料显示,乳腺癌的早期诊断和筛查可使乳腺癌死亡率下降15%-25%。临床上经过影像学的检查发现的不可扪及(触摸到)的乳腺癌其远处转移率低,10年无瘤生存率达90%以上。另外,即使是晚期的乳腺癌,经过合理的药物或生物学治疗也可延长患者生存,提高患者生活质量。因此当患上乳腺癌的时候,切忌炜疾忌医,应该及早治疗,以获得最好的治疗效果。 真相2:没有家族史也会患癌 好莱坞女星朱莉的切乳防癌,让很多人了解到乳腺癌与遗传有关,那么“我外婆、妈妈都没有患过乳腺癌,我自己肯定不会患乳腺癌吗?”连臻强的回答当然是否定。 不少人认为恶性肿瘤是由于基因突变而导致组织细胞异常生长,因此是一种遗传性的疾病。恶性肿瘤的发生是由外界的各种环境因素和人体的遗传易感性所决定的。某些遗传缺陷或免疫缺陷病的个体,会表现出易患某些肿瘤的倾向,即对肿瘤的遗传易感性。 流行病学研究显示乳腺癌的发病原因复杂,至今尚不能用已知的单因素或多因素模型来完全解释其发生机制与发展过程。连臻强表示,因此遗传因素只是影响乳腺癌发生的因素之一,其他危险因素亦会对乳腺癌发生产生重要影响。目前对乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的突变的研究可以解析大部分遗传性的乳腺癌,但仍有不少基因与遗传性乳腺癌相关,另外超过50%的遗传性乳腺癌尚无法解释。实际上遗传性乳腺癌大约占所有乳腺癌的5%-10%,大部分的乳腺癌与多因素的作用相关的。影响乳腺癌发生的其他因素包括:雌激素的刺激、电离辐射、饮食习惯和乳腺其他疾病等。 真相3:男性也会得乳腺癌 连臻强指出,乳腺并不是女性特有的器官,男性同样有乳腺组织,只是外观上并不明显。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其发病率位居女性恶性肿瘤的首位,相比之下男性乳腺癌的发病率较低,仅为女性乳腺癌的1%左右。文献报道男性乳腺癌的中位发病年龄为55-65岁,约占全部乳腺癌的0.7%~1.2%。 男性乳腺癌的发病机制尚不明确,可能与遗传因素(BRCAl和BRCA2基因突变)、内分泌因素、电磁辐射以及环境的致癌化学物质等有关。连臻强表示,同女性乳腺癌一样,男性乳腺癌的发病率逐年增加,由于缺乏有关男性乳腺癌防治的宣传以及男性患者及部分医护人员常对此掉以轻心,不少男性乳腺癌未能做到早期发现及早期治疗,从而影响临床治疗效果。因此,临床上应该引起人们对男性乳腺癌的关注。 真相4:自摸检查不能代替定期体检 乳腺自我检查是妇女定期自行进行乳腺触诊,以期提高乳腺癌的早期发现,但BSE的敏感性仅20%-30%。连臻强说,诚然,乳腺为体表器官,不少乳腺癌的征象可以自行检查发现,如乳房肿肿块、乳头血性溢液、乳房皮肤改变等。但不少乳腺癌,特别是病灶较小的乳腺癌,临床上没有明显症状,需要通过临床影像学的检查方法才能发现。目前的临床研究试验结果显示,乳腺自我检查仅提高良性肿瘤的检出率和活检率,并未提高乳腺癌早期诊断率,也不能有效降低乳腺癌的死亡率。因此,美国癌症学会的“癌症早期发现指南”已经不再推荐乳腺自我检查作为常规的乳腺癌早期诊断措施,但仍建议告知妇女乳腺自我检查可能潜在的获益(提高自我意识)和局限性(主要是假阳性率)。 因此,“目前仍然建议妇女定期到专科医院进行乳腺体查,特别对40岁以上的妇女和乳腺癌高危人群建议定期进行相关的影像学检查,以期达到提高乳腺癌的早期诊断”。连臻强如是说。 真相5:没触及肿块也可能患乳腺癌 乳腺癌的主要临床表现是乳房肿块,但并不是唯一的临床表现。既往,不少人曾错误认为只要乳房没有触及肿块,就不可能患乳腺癌。随着广大妇女自我保健意识的提高和乳腺癌筛查及早期诊断工作的不断开展,愈来愈多的不可触及的乳腺病变被检出,其中25%~35%的不可触及病变为临床。临床上不可触及的乳腺癌多数由乳腺X线检查和超声检查发现。除了乳腺肿块,有时微小的钙化灶甚至是乳腺X线检查诊断乳腺癌的唯一表现。部分不可触及的乳腺癌中有22%~30%仅能由超声检查发现,特别是腺体致密的年轻患者。部分早期的乳腺癌临床上仅仅表现为乳头溢液,特别是血性的乳头溢液,乳腺X线及超声检查均阴性,仅能通过乳管镜检查发现。随着医学影像学的发展,乳腺专用MRI(核磁共振)的应用进一步提高了不可触及乳腺癌的临床检出。 另外,与可触及肿块的乳腺癌相比,不可触及的乳腺癌大多为早期乳腺癌(0、I、Ⅱ期的乳腺癌),临床治疗效果良好。目前,临床建议妇女每年进行临床乳腺检查和乳腺超声检查;对于40岁以上的妇女建议每1-2年增加1次乳腺X线检查,对于乳腺癌高危人群建议选择性MRI检查,以期达到提高早期乳腺癌的诊断,做到早期发现早期治疗。 真相6:并非所有乳房肿块都是乳腺癌 连臻强表示,尽管80%以上的乳腺癌临床表现为乳房肿块,但并不是所有乳房肿块都是乳腺癌。实际上,很多的乳房肿块都是良性的肿块。乳腺癌的肿块一般表现为无痛、质硬、边界不清、活动欠佳的特点;而大多数便面光滑、活动的肿块都可能是良性的肿块。当然,如何鉴别乳房肿块的良恶性可通过超声检查、乳腺X线检查等作初步判断,最终需要组织学病理检查才能确定乳房肿块的良恶性质。 当然,没有接受过专业培训的人员是难以初步判定乳房肿块是良性还是恶性的。因此,如果发现乳房肿块,首先需要到乳腺专科作进一步的诊断,以免延误诊治。 南方日报记者 李劼 通讯员 林惠芳
副乳症也称多乳畸形,指胸前区正常乳腺以外出现的额外的乳腺组织。在胚胎发育的第4周,在躯干腹侧中线两旁,从腋窝至腹股沟内侧之间的乳腺嵴,发生8~9对上皮细胞局部增生形成乳腺始基,胚胎发育的第8周,除胸前一对乳腺始基外,其余的则逐渐消退,而未消退的乳腺始基出生后则形成副乳腺。根据副乳的发育形态,可分为完全型副乳和不完全型副乳两类。完全型副乳是指副乳有乳头、有腺体。不完全型副乳指有乳头无腺体,或有腺体无乳头。临床上无乳头的不完全型副乳更为多见。文献报道约2~6%的妇女存在副乳腺,且部分病例有遗传倾向[19,20]。临床上的副乳腺一般无明显症状,但部分体征不明显的副乳腺在妇女妊娠或哺乳期间出现胀痛、压痛甚至泌乳等症状才被发现。副乳腺多沿着体表“乳线”生长,常位于腋窝前线或正常乳房的尾部或下方。腋尾部副乳腺较多见,但位于“乳线”以外的异位乳腺,临床上也有不少个案报道。胡翀等对8403份乳腺普查资料统计分析,普查人群中10.8%(909例)妇女有多乳头、多乳房者,其中双腋下或腋前副乳头副乳腺者占47.3%。副乳腺的诊断主要通过临床体查、影像学和病理确诊。副乳腺超声像图与正常乳腺组织相似,根据副乳腺内部主要成份的不同,可图像回声表现为偏强、偏低或强弱相间,边界欠整齐,无包膜, 后方回声增强。一般认为而在皮下脂肪层内找到与正常乳腺组织相似的回声, 且位于乳嵴线上, 则诊断副乳腺相当可靠。腋部副乳腺的X线检查一般表现为腋窝内与正常乳腺腺体密度的致密影,腋部副乳腺可以和主乳腺相连或分离,在乳腺常规内外斜位片上可以很好地显示。结合文献资料,腋部副乳腺X线可表现为4种类型:(1)斑片及团块型:腋窝内见大小不一斑片状或团块状影,密度不等可浓可淡,边缘多较清晰;(2)条索及分支型:腋窝内见粗、细条索状致密影或错落无序条形分支状致密影,边缘清晰;(3)混合型:腋窝内见形态多样的多种混杂影像,密度不均;(4)低密度脂肪型:腋窝内见透亮脂肪影。其中以斑片及团块型最多,条索及分支型次之。副乳腺病理组织学诊断与正常乳腺组织相似,镜下可见乳腺导管及腺泡构成的小叶结构,特别异位的副乳腺,病理活检是唯一诊断的方法。副乳腺和正常乳腺组织一样,同样受到体内多种激素的调控,也可出现正常乳房一样在不同时期的生理反应,如月经周期性的疼痛、哺乳期泌乳等。同样副乳腺也可发生其他乳腺相关的疾病,如纤维腺瘤、脂肪瘤、叶状肿瘤和乳腺癌等。无症状的副乳腺一般不需要任何治疗,但如果出现周期性疼痛且难以忍受;副乳腺体积较大,影响外观或导致上肢活动不适;副乳腺出现其他可疑的病灶等,可考虑行手术治疗。
由中国妇幼保健协会主办,中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会承办,广东省妇幼保健院和北京市海淀区妇幼保健院协办的第六届中国乳腺病(广州)论坛(China Breast Disease Symposium,CBDS)2015年乳腺癌峰会暨早期乳腺癌综合诊治规范化学班【2015-04-01-024 (国)I类10分】拟定于2015年8月14-16日在美丽的花城广州隆重举行。为更好开展乳腺疾病的防治工作,促进各省市地区乳腺专科的建设及学术交流合作,中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会(CBHE,CMCHA)每年定期举办“中国乳腺病论坛”,努力将本论坛打造成全国乳腺专业有影响力的学术论坛。本年度第六届中国乳腺病(广州)论坛暨2015年乳腺癌峰会以乳腺疾病的防治为主要内容,大会将邀请国外及国内知名专家进行专题讲演,内容包括国家乳腺癌筛查项目技术规范、乳腺癌个体化筛查的探索、乳腺癌易感基因研究进展、乳腺癌精确诊疗策略、乳腺整形外科技术临床应用、基因组学与乳腺疾病转化医学研究、乳腺炎症疾病的临床诊疗争议、乳腺良性病变微创手术的规范等。本次大会继续设立优秀中青年征文的评选及乳腺经皮活检技术视频大赛,其中优秀的论文及手术视频在大会上进行报告。诚挚欢迎全国各地同道参加第六届中国乳腺病(广州)论坛暨2015年乳腺癌峰会,为提高乳腺疾病防治研究工作的水平尽自己的一份努力,让我们8月相聚广州!会议征文征文内容:乳腺癌筛查、乳腺疾病影像学诊断、乳腺疾病流行病学、乳腺外科手术、乳腺癌精确诊疗、乳腺疾病基础研究和乳腺良性疾病临床诊治等。征文要求:1. 论文需具有一定的科学性、先进性和临床实用性。2. 提交论文全文或1000字以内的中文大摘要。论文标题力求简明确切;作者栏,务请写明所在城市、单位、姓名和通讯地址等;采用结构式摘要,即分为:目的、方法、结果、结论四大部分。3. 为了提高工作效率,要求采用电子版文稿,中文Word文件格式,敬请谅解。4.提交方式:① E-mail:CBDS2015@163.com 5.截稿日期:2015年6月20日,以电子邮件时间为准,高质量论文将在本次论坛交流,我们将提前通知,以便准备。会务注意事项1.会议和住宿地点: 广州 2.会务联系人:连臻强;朱彩霞;杨剑敏3.大会网站:www.cbds.gd.cn4.报到时间:2015年8月14日5.会议时间:2015年8月14—16日 6.会务费收费标准:800元/人(含资料和餐费);住宿费: 190元/床天回执请寄:E-mail CBDS2015@163.com; 或 邮寄:广州市番禺区兴南大道521号、523号广东省妇幼保健院乳腺科 连臻强收,邮编:511442 ;
乳头溢液是乳腺疾病常见的临床症状之一,约占乳腺疾病的3%~8% ,而在病理性的乳头溢液中乳腺癌的发生率可达10~15%。目前,纤维乳管镜系统(Fibroptic ductoscopy system,FDS)已经成为乳头溢液诊断的主要手段,但FDS对乳头溢液疾病的诊断中仍缺乏客观的评价指标。传统的细胞学检查能提供乳头溢液病理细胞学的信息,但其敏感性较低,但液基细胞学检查(thinprep cytology test,TCT)技术的应用大大提高了临床细胞学检查的敏感性。本人分析我院诊治的434例乳头溢液患者的乳管镜图像特征和TCT资料。本研究中血性溢液、浆液性溢液、水样和乳汁样溢液的恶性病变比例分别为17.0%、8.5%和0.0%,三者的差异有统计学意义(P<0.05)。FDS诊断乳头溢液恶性病变的敏感性为74.1%(43/58),特异性为75.0%(282/376), 阳性预测值为31.4%(43/137),阴性预测值为94.9%(282/297)。FDS联合TCT检查诊断乳头溢液恶性病变的敏感性为86.2%(50/58),特异性为73.9%(278/376), 阳性预测值为33.8%(51/148),阴性预测值为97.2%(278/286)。FDS联合TCT检查的ROC曲线下的AUC面积为0.801,优于单独TCT或FDS检查。 因此FDS联合TCT检查有利于进一步提高乳头溢液疾病中早期乳腺癌的检出率,有较好的临床推广应用价值。(连臻强. 中华肿瘤防治杂志,2012,19(10):770-773)
1、乳腺自我检查和临床乳腺检查乳腺自我检查(breast self-examination,BSE)是妇女定期自行进行乳腺触诊,以期提高乳腺癌的早期发现,但BSE的敏感性仅20~30%。目前的临床研究试验结果显示,BSE仅提高良性肿瘤的检出率和活检率,并未提高乳腺癌早期诊断率,也不能有效降低乳腺癌的死亡率[3]。因此,美国癌症学会指南已经不再推荐BSE作为常规的乳腺癌早期诊断措施,但仍建议告知妇女BSE可能潜在的获益(提高自我意识)和局限性(主要是假阳性率)。临床乳腺检查(clinical breast examination,CBE)是由已接受专业培训的医生对于无症状妇女进行乳腺触诊的检查手段,其敏感性可达58.8%,特异性可达93.4%[4]。目前仍缺少评价单独运用CBE进行乳腺癌早期诊断的临床试验。美国癌症学会的指南仍推荐CBE作为40岁以上无症状妇女的乳腺癌早期诊断措施。2、乳腺影像学检查乳腺X线检查(mammography,MG)是乳腺癌早期诊断最常用的方法,大量的随机临床试验已证实其应用于乳腺癌早期筛查可降低乳腺癌死亡率的影像学检查手段[5]。而数字化MG出现更能进一步提高诊断的准确性。但MG对致密型乳腺病灶显像较差,乳腺癌的遗漏率偏高。Mandelson等[6]报道的研究显示,MG在脂肪型腺体中诊断乳腺癌的敏感性高达80%,但对腺体致密型的患者诊断的敏感性仅为30%。 乳腺超声检查(breast ultrasound, BUS)具有操作简便、无创、经济等优点。随着高频超声探头的应用,超声的分辨率进一步提高。目前,BUS已成为乳腺癌早期诊断中一种重要的检查方法,特别对腺体致密的妇女,更是MG重要的补充检查手段。Uchida等[7]报道的9082例日本乳腺癌筛查数据显示:BUS检查可进一步检出15%MG漏诊的乳腺癌。传统的手持探头的超声探头,由于缺乏统一的操作标准,贮存的信息量少,容易受主观因素影响,从而限制其应用。近年来,自动全乳腺超声(automated whole-breast ultrasound,AWBU)的出现有效解决上述问题,其借助计算机系统的帮助,可贮存整个乳腺图像的信息,并帮助对病灶进行分析诊断。文献报道AWBU可进一步提高小于25px的乳腺癌的检出率[8]。此外,根据组织的弹性(或硬度)与病灶的性质紧密相关的原理,超声的弹力成像和触诊成像技术的出现使乳腺超声诊断技术更加丰富,但其在临床的广泛应用仍需要进一步的研究[9]。 磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)对软组织有较高的空间分辨率和时间分辨率,且不受乳腺腺体的致密程度的影响,更能清晰显示乳腺病灶。另外,MRI对多中心及多病灶的病变敏感性也较高。然而,MRI的检查费用昂贵,一般仅建议用于乳腺癌高风险人群如有明显的乳腺癌家族史和乳腺癌易感基因(BRCA1/BRCA2)携带妇女的筛查,作为乳腺X线检查和超声检查的辅助补充检查手段。3、乳腺导管内视镜国内乳腺癌早期诊断中,血性乳头溢液的诊断是一个重要问题。我院的资料显示,9%的血性乳头溢液是由DCIS引起,而52%的DCIS表现为血性乳头溢液,更重要的是以乳头溢血为主要表现的DCIS患者,有50%MG未发现恶性钙化灶或肿块等癌性征象[10]。乳腺导管内视镜(FDS)是一种微型内镜,可直接观察乳腺导管病变和行乳管内活检及细胞学检查,对乳管内病变诊断、治疗和定位方面均有重要作用。乳腺癌约80%-85%起源于导管上皮,而乳管镜具有直视乳管内病变及从病变表面获得大量上皮细胞的优点,因此其有可能比影像学检查提早几年检测到乳腺癌。4、病理学的诊断方法病理组织学诊断仍是乳腺癌诊断的金标准。目前乳腺癌的病理学诊断包括细针穿刺抽吸细胞学检查(Fine-Needle Aspiration, FNA)、空芯针穿刺活检(Core Needle Biopsy, CNB)、真空辅助活检(Vacuum-assisted biopsy, VAB)和传统的手术活检。FNA具有简便、安全、经济等优点,但不能提供组织学的诊断,而多数学者认为,在临床表现、影像学和FNA均提示恶性的情况下,尽管缺少组织病理学依据,FNAC可以作为乳腺癌的确诊依据[11]。CNB可取得足够组织标本进行组织病理学诊断。对于不可触及乳腺病灶,而影像学介导的穿刺活检或定位开放手术活检是明确这些乳腺亚临床病灶病理诊断的金标准,文献报道其病灶漏诊率仅1.1%,对于恶性病变,其假阴性率也仅为1.0%[12]。目前,VAB技术已经广泛应用于临床,与一般的穿刺活检相比,活检成功率和准确率更高,接近传统的开放手术活检,而与传统手术活检相比,其创伤小,术后斑痕不明显,美容效果好[13]。
乳腺癌的主要的临床表现是乳房肿块,但并不是唯一的临床表现。既往,不少人曾错误认为只要乳房没有触及肿块,就不可能患乳腺癌。随着广大妇女自我保健意识的提高和乳腺癌筛查及早期诊断工作的不断开展,愈来愈多的不可触及的乳腺病变被检出,其中25~35%的不可触及病变为临床。临床上不可触及的乳腺癌的多数由乳腺X线检查和超声检查发现。除了乳腺肿块,有时微小的钙化灶甚至是乳腺X线检查诊断乳腺癌的唯一表现。部分不可触及的乳腺癌中有22%~30%仅能由超声检查发现,特别是腺体致密的年轻患者。部分早期的乳腺癌临床上仅仅表现为乳头溢液,特别是血性的乳头溢液,乳腺X线及超声检查均阴性,仅能通过乳管镜检查发现。随着医学影像学的发展,乳腺专用MRI(核磁共振)的应用进一步提高了不可触及乳腺癌的临床检出。 另外,与可触及肿块的乳腺癌相比,不可触及的乳腺癌大多为早期乳腺癌(0、I、Ⅱ期的乳腺癌),临床治疗效果良好。目前,临床建议妇女每年进行临床乳腺检查和乳腺超声检查;对于40岁以上的妇女建议每1~2年增加1此乳腺X线检查,对于乳腺癌高危人群建议选择性MRI检查,以期达到提高早期乳腺癌的诊断,做到早期发现早期治疗。
一、 DCIS术前辅助检查1、 乳腺X线检查DCIS在乳腺X线照片上多表现为多个小簇状微小钙化点,偶可伴有软组织肿块影,其中约62~75%表现为微小钙化灶,约12~14%表现为含有钙化灶的组织致密影,约10~23%可表现为单纯肿块或不对称组织致密影,但仍有6%~16%的DCIS并无任何异常X线征象[11,12,13]。乳腺照片在乳腺癌普查中的应用使DCIS在乳腺癌中的比例原来的0.8~5%提高到15~20%。Ernster等[14]报道的40岁以上的美国妇女(超过54万人)接受乳腺X线照片普查结果显示,在普查发现的乳腺癌中,DCIS占20.2%,乳腺照片对DCIS诊断的敏感率达86%,而每1300张乳腺照片可发现1例DCIS。目前,乳腺X线检查仍是发现DCIS的主要检查手段。2、 乳腺超声检查DCIS的超声图象一般表现为导管内不规则低回声影和导管的异常扩张。由于正常的乳腺组织或高回声的纤维组织与钙化灶的声象对比难以区分,因此一般认为弥散的微小钙化较难被乳腺B超发现。然而,随着高频的超声技术的提高,不少DCIS微小钙化也可被超声识别。Nagashima等[15]报道73例DCIS(乳腺X照片仅表现为微小钙化,无肿块或组织致密影),其中54例(74%)超声可发现钙化灶;对BI-RADS分级3~5级的微小钙化灶,B超的检出率分别为65.5%、78.6%和80.0%;而B超能识别的钙化灶在乳腺照片上的面积约为242.75000000000003px2 ,不能识别的钙化灶的面积约为3.82 cm2。而对于不伴钙化的且腺体致密的患者,乳腺超声检查更能提高DCIS的检出率。3、 乳腺核磁共振(Magnetic resonance imaging, MRI)MRI对软组织有较高的空间分辨率和时间分辨率,且不受乳腺腺体的致密程度的影响,更能清晰显示DCIS肿瘤病灶,对多中心及多病灶的病变敏感性也较高。Kuhl等[16]回顾分析163例接受乳腺X照片和MRI检查的纯DCIS病例,结果显示MRI和乳腺X照片的敏感性分别为92%和56%(P<0.001),其中对于89例高级别DCIS,乳腺X照片漏诊43例(48%),而这43例漏诊病例均能被MRI发现。Kim等[17]比较MRI和乳腺X照片显示DCIS病灶大小的准确性,分析72例DCIS病例,结果显示,MRI评估病灶范围的准确性为72%,低估病灶范围(低估大于25px)占17%,高估病灶范围(高估大于25px)占11%,而乳腺X照片评估的准确性为43%,低估病灶范围占35%,高估病灶范围占22%。4、 乳腺特异性γ影像(Breast-specific gamma imaging, BSGI)BSGI是通过注入放射性药物99mTc- 司他比得,再由特殊的γ摄影仪器探测放射性药物在肿瘤细胞内滞留,从而能提高微小病灶的检出率。Brem等[18]报道的22例DCIS(病理学的病灶范围为2~22mm,平均9.9mm)结果显示,乳腺特异性γ影像的敏感性更高于MRI(91% vs 88%)。但毕竟乳腺特异性γ影像等核医学的检测手段仍难以广泛应用,其准确性、特异性仍有待进一步研究。5、 乳腺导管内视镜乳腺导管内视镜是一种微型内镜,可直接观察乳腺导管病变和行乳管内活检及细胞学检查,对乳管内病变诊断、治疗和定位方面均有重要作用。临床上,病理性的乳头溢液是乳管镜的重要适应征。文献报道病理性的乳头溢液当中乳头状瘤占40~70%,乳头样上皮增生占14%,而乳腺癌约占1~23%[19]。DCIS在乳管镜下表现为多发性隆起性病变,伴周围点状出血或病变多色彩,也可表现为末梢乳管出血。乳腺癌约80%-85%起源于导管上皮,而乳管镜具有直视乳管内病变及从病变表面获得大量上皮细胞的优点,因此其有可能比影像学检查提早几年检测到乳腺癌。二、 DCIS的临床治疗1、全乳腺切除与保乳治疗 由于DCIS有多中心、多病灶的病理学特点,因此传统上多采用全乳腺切除以减少局部复发。Boyages等[20]报道的Meta分析显示:DCIS行区段切除、区段切除加放疗和全乳腺切除的局部复发率分别为22.5%(95%CI = 16.9-28.2) ,8.9% (95% CI = 6.8-11.0)和1.4% (95% CI = 0.7-2.1) ,行全乳腺切除患者的局部复发率明显低于行保乳手术者。Silverstein等[21]报道的227例纯DCIS患者的研究中,全乳腺切除组共98例(肿瘤平均直径82.5px,41%病例有多个病灶,15%病例有多中心病灶),保乳手术加放疗组103例(肿瘤平均直径35px),全乳腺切除组7年的无病生存率明显高于保乳手术加放疗组(98% vs 84%,P=0.038),但两组的总体生存率无差异。既往的资料显示,全乳腺切除与保乳手术相比可进一步降低局部复发,但总体生存率无明显差异。另外全乳腺切除创伤性大,而DCIS本身的生存预后相对较好。因此,对于无保乳禁忌的DCIS患者更倾向于行保乳手术加术后放疗。2、DCIS保乳手术后行放疗的必要性 目前众多的临床试验均显示,DCIS行保乳术后加放疗,能明显降低局部复发的风险。NSABP B-17试验中818例DCIS患者随机接受单纯区段切除或区段切除加术后放疗,中位随访43个月结果显示,术后放疗组与单独手术组的5年无病生存率分别为84.4%和73.8(P=0.001),而随访12年的结果同样显示术后放疗组的局部复发率明显低于单独手术组(8% vs 17%,P=0.01),但两组的总体生存并无明显差异[22,23]。EORTC 10853试验(入组病例共1010例)中位随访10.5年的结果同样显示,单纯局部手术和术后加放疗组的10年无复发生存率分别为74%和85%(P<0.001< span="">),术后放疗可降低10年的局部复发风险达47%[24]。 然而,对于低危的DCIS保乳术后是否可免行放疗仍存在争议。Macdonald等[25]回顾分析272例切缘大于10mm的DCIS病例,中位随访53个月,单纯局部手术组212例患者中有12例(5.7%)发生局部复发,其中9例为DCIS复发,3例为浸润癌复发;另外局部手术加放疗组中60例患者中有1例(1.7%)发生局部复发,两组比较无统计学的差异(P=0.06)。Gustavo等[26]报道的Meta分析显示,虽然DCIS保乳术后加放疗与单纯保乳手术相比可降低局部复发风险达60%,但不能降低远处转移的风险(OR = 1.04, 95% CI 0.57-1.91, P= 0.38)和死亡风险(OR = 1.08, 95%CI 0.65-1.78,P= 0.45)。Silverstein等[27]根据Van Nuys预后指数(VNPI)评分把333例行保乳手术的DCIS患者分成3组,并分析术后放疗对各组局部复发率的影响,结果显示VNPI评分3~4分组单纯手术与术后放疗8年无复发生存率分别为97%和100%(P值无统计学差异),而VNPI评分5~7分组单纯手术与术后放疗8年无复发生存率分别为68%和85%(P=0.017)。由此可见,DCIS保乳术后是否放疗并不影响患者总体生存,而部分低危患者免行放疗也并未明显增加局部复发。因此,低危的DCIS保乳术后免行放疗是可行的,但如何明确低危的DCIS仍有待进一步的临床研究。3、DCIS前哨淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy, SLNB)的应用理论上,DCIS的恶性细胞仅局限于导管的基底膜以内,并不会发生淋巴结转移。既往的文献报道,行腋窝清扫的DCIS淋巴结阳性率小于1%[28,29]。因此,DCIS并不建议常规行腋窝淋巴结清扫。目前SLNB预测腋窝淋巴结状态的准确性已经得到人们认可,尽管SLNB的创伤较小,但其在DCIS中的应用仍存在争议。文献报道DCIS的前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN)阳性率约为6~13%[30],明显高于既往文献报道的DCIS腋窝淋巴结的阳性率。需要指出的是,很多研究中DCIS是由空心针穿刺活检(Core needle biopsy, CNB)诊断的,而CNB诊断为DCIS的病例中浸润癌的漏诊率可达26~33%[31,32]。Yen等[33]报道的398例首次诊断为DCIS患者中,80例(20%)术后发现有浸润癌成分,而年龄小于55岁、仅根据空心针穿刺活检确诊、乳腺照片显示肿瘤大于100px和高级别的DICS均为合并浸润癌的危险因素。如果DCIS合并浸润癌成分,无疑会使SLN的发生转移机会增加。Ansari等[34]综合了22个DCIS前哨淋巴结活检临床研究的Meta分析显示,术前诊断为DCIS病例的SLN阳性率为7.4%,而对于术后最终明确诊断的DCIS病例的SLN阳性率仅3.7%,因此其建议术前穿刺诊断为DCIS的病例应行SLNB,而对单纯的DCIS,因其SLN阳性率较低可免行SLNB。Intra等[35]回顾分析欧洲肿瘤学院854例行SLNB的单纯DCIS,结果显示仅12例(1.4%)SLN阳性,而其中7例为微转移,当中11例行腋窝淋巴结清扫也未见其它淋巴结转移,因此其认为,SLNB不应该成为DCIS标准的手术程序,仅当怀疑有其它浸润癌成分,才考虑行SLNB。需要指出的是目前多运用免疫组化等方法发现SLN的微转移,从而提高了SLN阳性率,但SLN微转移是否对DCIS甚至浸润癌的临床预后有负面影响仍未明确。因此,SLN微转移从另一方面可能导致SLN的假阳性,而DCIS的SLN真正的阳性率可能会更低。4、DCIS内分泌治疗的价值NSABP B-24试验对1804例行局部切除加放疗的DCIS患者随机接受Tamoxifen或安慰剂治疗5年,中位随访74个月,结果显示Tamoxifen组的复发率明显低于安慰剂组(8.2% vs 13.4%,P=0.0009),尤其发生浸润癌的概率减少更为显著(4.1% vs 7.2%,P=0.0004) ;而对于切缘不确定或阳性的患者,Tamoxifen可降低其局部复发风险达45.1%,对于切缘阴性的患者,Tamoxifen可降低其局部复发风险21.1%;但两组的总体生存率无统计学差异[36]。但UK DCIS试验的结果并未显示Tamoxifen能降低DCIS患侧乳腺的局部复发。UK DCIS试验中1701例DCIS患者随机接受单纯局部切除、局部切除加Tamoxifen、局部切除加放疗和局部切除加放疗及Tamoxifen治疗,中位随访53个月的结果显示,接受Tamoxifen治疗和未接受Tamoxifen治疗的患者患侧局部复发率分别为15%和13%,两者无统计学的差异(P=0.42)[37]。分析其原因,可能由于NSABP B-24试验中年龄小于50岁的患者比例大于UK DCIS试验(33.5% vs 9.5%),而Tamoxifen对小于50岁的患者降低局部复发的作用更明显;另外NSABP B-24试验有16%的患者切缘为阳性,而UK DCIS试验中则剔除了切缘阳性的患者。因此,对于切缘阴性,而年龄大于50岁的患者,特别有心脑血管疾病的老年患者,是否一定需要接受Tamoxifen的治疗仍值得商榷,毕竟Tamoxifen并未能提高DCIS患者的总体生存率,但服用Tamoxifen可能增加心脑血管风险。芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺浸润癌辅助治疗中已经显示出优于Tamoxifen的疗效。然而,芳香化酶抑制剂应用于绝经后的DCIS辅助治疗的效果,尚未有明确的答案。目前已经完成病例收集的NSABP B-35试验是比较Anastrozole和Tamoxifen在绝经后DCIS术后辅助治疗效果的III期随机临床试验[38],其最后结果有望明确芳香化酶抑制剂在DCIS治疗当中的价值。三、 DCIS预后的预测DCIS预后的预测对临床上制定合理的个体化治疗有着重要的意义。目前,临床上更多是根据一些临床及病理学指标来评价DCIS的预后,这包括肿瘤大小、是否有粉刺样坏死、手术切缘距离等。Silverstein在1995年修订的Van Nuys预后指标(Van Nuys Prognostic Index, VNPI)根据三个因素(组织学分类、肿瘤大小、切缘距离)综合分析判断DCIS术后局部复发的风险,其中每个因素的评分为1~3分,三个因素总分数为VNPI的危险指数。Gilleard等[39]回顾分析215例单纯行保乳手术的DCIS患者,平均随访53个月的结果显示,VNPI 3~4分组、5~7分组和8~9分组的8年无局部复发生存率分别为100%、78.5%和67.9%(P=0.002)。然而,传统的临床病理学的指标并不能完全反映DCIS的生物学特性及准确预测DCIS进展为浸润癌的可能。不少学者希望通过寻找有效的生物学指标来对DCIS的预后作进一步的预测。这些生物学指标包括ER、PR、HER-2/neu、p21、Ki-67、P-53、Bcl-2等,但研究显示各种单一的分子生物指标均未能成为DCIS独立的预后因素[40,41]。因此,人们试图通过整合各种的分子或基因标记物对DICS作进一步分型,为评价DCIS的预后提供进一步的依据。自Perou和Sorlie等[42,43]根据基因表达的聚类分析提出对乳腺癌进行基因分型,目前乳腺癌临床上至少可分成4种不同亚型:Luminal A, Luminal B,HER2过表达型、Basal-like亚型。Livasy等[44]对245例纯DCIS病例进行免疫分型:Luminal A (ER+, HER2-),luminal B (ER+, HER2+),HER2过表达 (ER-, HER2+)和Basal-like (ER-, HER2-, EGFR+, 和/或CK 5/6+),结果显示Luminal A占149例(61%), Luminal B占23例(9%),HER2过表达型占38例(16%)、Basal-like亚型占19例(8%);而Basal-like亚型与不良的预后指标相关(包括高的核分级、P53过表达、Ki-67指数升高,P<0.0001),从而提示Basal-like亚型的DCIS可能是潜在的发展为浸润癌的癌前病变。Meijnen等[45]运用免疫组化的方法检测163例(分化好,中等分化和分化差的分别为36、55、72例)纯DCIS共16种分子标记物的表达情况,后通过无监督的聚类分析,根据其中6种分子标记物(ER、PR、AR、 Bcl-2、p53和Her-2)将DCIS分为两大类型,即ER/Bcl-2阳性组和ER/Bcl-2阴性组。而ER/Bcl-2阳性组进一步分为三个亚组:AR阳性亚组、AR阴性亚组及混合亚组。ER/Bcl-2阴性组进一步分为Her2阳性亚组及混合亚组。其中ER/Bcl-2阳性组包括34例(94%)分化好、46例(84%)中等分化和27例(38%)分化差的DCIS;而ER/Bcl-2阴性组包括2例(6%)分化好、9例(16%)中等分化和45例(62%)分化差的DCIS;另外中等分化的DCIS的免疫组化指标的分布特点与分化好的DCIS类似,且均与分化差的DCIS有统计学差异(P<0.001)。这些结果均提示,不同免疫组化分子分型的DCIS有着不同的生物学特性,而进一步的分子分型对评价DCIS的预后可能有着重要的临床意义。四、 展望目前对于DCIS的生物学特性及其发展为浸润性癌的自然病程的认识仍然较为贫乏。DCIS临床上并不是生物学特性单一的疾病,而应该将其视为代表乳腺浸润癌的癌前病变范畴具有不同生物学特性的一类异质性疾病。另一方面,DCIS总体的预后较好,而且相当一部分DCIS并不会进展为浸润癌,而目前各种治疗手段主要是降低DCIS术后复发特别是浸润癌的复发,但不同的治疗组合模式并未能提高DCIS的总体生存。因此,如何合理对DCIS进行处理,避免过度治疗仍然是临床上的一大困惑。随着DCIS基因分子分型的不断完善,进一步明确哪一类DCIS会进展为浸润癌,那一类DICS生物学特性更差,在不久的将来可有望为临床上制定合理的个体化治疗策略提供重要的依据。
乳头溢液(Nipple discharge)是乳腺疾病常见的临床症状,乳管内肿瘤是导致乳头溢液的重要原因,其乳腺癌的发病风险可达6~23%。近年来,乳管镜(Mammary ductoscopy,MD)已经成为乳管内病变诊断的主要手段,但MD的诊断中仍缺乏客观的评价指标。广东省妇幼保健院乳腺科连臻强等对MD图像特征与乳管良恶性病变关系进行探讨,并建立评估乳管内肿瘤癌变风险的列线图模型。相关研究成果发表在《Breast Cancer Research & Treatment》, 2015,150(2):373-80。 该研究回顾分析2008年6月至2014年4月广东省妇幼保健院916例行MD及手术病理活检的乳管内肿瘤病例的临床资料。采用多分类Logistic回归分析建立列线图风险模型。全组916例病例,选取其中687例病例作为模型建立组,另外229例病例作为模型验证组。采用Youden指数作为列线图风险模型判断癌变风险的临界值。研究中根据多分类Logistic回归分析结果,乳头溢液颜色、乳管内肿瘤的位置、表面和形状、乳管管壁情况是评估乳管内肿瘤癌变风险的独立预测指标。本研究基于上述MD图像特征指标建立列线图风险预测模型,其Hosmer–Lemeshow检验的P值为0.36.列线图风险预测模型在模型建立组和验证组中的ROC曲线下的AUC面积分别为0.812 (95 %CI 0.763–0.860)和0.738 (95 % CI 0.635–0.841)。列线图风险预测模型在模型建立组和验证组中预测乳管内肿瘤癌变风险的准确性分别为71.2 %和75.5 %。 研究小组认为,基于MD图像特征的列线图风险模型对评估乳管内肿瘤个体化癌变风险以及指导临床诊治有较好的实用价值。